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方法部分

下面我們進入“方法”部分。論文開篇就明確，這是項“開放性研究”（open-label），也就是“非盲法”，沒有什么“單盲”“雙盲”。

在“方法”部分比較后面的地方，作者回過頭來，簡單解釋了下不采用“盲法”的原因：重大公共衛生事件有緊急性。

我認為這是很可以理解的，今年1月時我就寫過一篇文章《抗擊新型冠狀病毒，傳統醫學理應有自己的位置》，提到“現在很多中醫論文質量不高也是實情，但在防治疫情方面的研究有其特殊性。”

我還引用了世衛組織非典報告里的一段話：“專家認識到，當非典這一新的流行病正在傳播時，對治療手段進行研究有著重重困難與挑戰。由于醫療資源的相對稀缺，以及臨床工作之繁重，對非典的臨床研究面臨前所未有的困難。盡管如此，研究人員為改進研究設計，確保質量，減少誤差，已竭盡全力。”面對新冠，情況也是類似的。

回到論文，作者接著報告了臨床試驗注冊情況，根據注冊號2000029434，可以在中國臨床試驗注冊中心檢索到“連花清瘟膠囊/顆粒治療新型冠狀病毒肺炎 (COVID-19) 隨機、對照臨床試驗”。

申請人韓碩龍所在單位是以嶺藥業，研究負責人是鐘南山、張伯禮、李蘭娟等。研究實施負責單位則是河北以嶺醫院與武漢大學人民醫院，“經費或物資來源”填的也是以嶺藥業。

再看病患的選擇，試驗申請時是兩組各120人，現在總共284名病人，因為考慮了一個“脫落率”的概念，就是有些病人即使進組了，也可能會因為種種原因中途“脫離”，論文里給出的估計是10%以內。

最初納入評估的病人則高達480名，可見入組淘汰之嚴格。沒有核酸檢測，就刷掉了140人，CT上沒有肺炎癥狀，又刷掉21人，同時，患者必須有發熱、咳嗽、乏力中的任一癥狀。

論文還寫明了許多其他排除因素，這在試驗申請頁面上能看到中文版。

下一小節是“療法”，介紹了連花清瘟膠囊的主要成分，并指明試驗用藥是由制造商提供的。常規療法基于第七版診療方案，主要是支持性治療，包括氧療、抗病毒治療和對癥治療。

在流程中講了一組是只用常規療法，另一組加上連花清瘟膠囊，一日3次，每次4粒，總共14天。不過在試驗注冊時，還提了“或顆粒每次1袋”。可能是為了提高研究質量，在實際操作中也許統一用了膠囊。

“癥狀恢復”或說改善的標準，是至少有一項主要癥狀，也就是咳嗽、發熱或乏力，完全緩解（complete remission）。

臨床治愈的標準，則要同時滿足以下所有條件：體溫恢復3天以上，癥狀恢復，胸部CT有明顯改善，連續兩次病毒RNA測試陰性（間隔至少一天）。

試驗的主要終點也就是主要的觀察指標，是癥狀恢復率，次要終點是癥狀恢復的時間、單一癥狀的恢復率和時間、CT改善的比例、臨床治愈的比例、核酸檢測改善率與時間。

為什么要說這么多標準、終點呢？因為它們挺重要的。比如之前號稱“人民的希望”的瑞德西韋，中美研究結果有一定差別，引發了到底有效無效的爭議。中國研究團隊的曹彬教授就談到了終點問題，他的“研究終點采用了國際公認的六等級復合終點指標。NIH一開始的設計和我們一樣，也是復合終點指標，但是后來進行了修改。”

另外，曹彬還提到“我們的研究更嚴格，要求入組病人必須在發病的12天以內，而NIH的研究沒有做這方面的限制。”

確實，在全世界范圍內，針對新冠病毒的臨床試驗，像曹彬教授這樣更為細致的設計，還是比較少的。

在“終點”這一小節里，還有一句比較重要的話。“乏力和咳嗽的強度是由病人自己報告的。”也就是病人主訴。這里可能會引發比較大的爭議，因為沒有盲法，如果不像發熱那樣，規定37.3度以上算發熱，選擇的終點只能靠病人主訴的信息來衡量，那么這些單項數據發生偏差的可能還是不小的。

但我們也要考慮到疫情期間實際條件的限制，雖然有像曹彬教授那樣的雙盲試驗，畢竟只是鳳毛麟角，無法強求每個研究都能做到雙盲。

在循證醫學中，雙盲比起非盲是等級更高的證據，但在連花清瘟沒有更高等級證據的時候，也可以參考相對低等級的證據。循證醫學是一個包容性很強的體系，不是說必須有雙盲，如果全世界真的什么高等級證據都沒有，只有“專家意見”說有效，那也是循證醫學的一部分。有些人對循證醫學的排斥根本沒有道理。

至少，研究者們是不排除“盲法”的，在有條件的情況下，還是盡量引入了盲法。比如在這篇論文里，CT的檢查就是由一位經驗豐富的放射科專家做的，這位專家身上就用了“盲法”，他對手頭病例的分組情況不知情。

統計分析里面提到了FAS和PPS的概念，前者是全分析集，后者是符合方案集，就是剔除一些偏離方案的病例。在這項研究中，影響不大，因為兩組都恰好各只剔除了3例。

結果與討論部分

下面再簡單談談結果。很多媒體都已經報道過了。主要終點，也就是癥狀恢復率或說改善率是顯著提高的，其他包括癥狀恢復的中位時間，以及發熱、乏力、咳嗽的單項改善時間，臨床治愈率，CT等指標也都有顯著差異。

至于對病毒直接的作用，之前有報道引用鐘南山的話，“連花清瘟膠囊對病毒抑制作用有一些，但是很弱。”而在論文中的說法是，連花清瘟與病毒轉陰率的改善“無關”（not associated with），轉重癥的比例用的是兩組“類似”（similar）。雖然說用什么語言來表述差異不顯著的結論，并沒有定規，但多少也可以反映出作者們的態度。

結果還有一部分是安全性分析，連花清瘟作為一個上市已久的藥品，確實也沒有出現什么意外的結果。主要的不良反應是丙氨酸氨基轉移酶和天門冬氨酸氨基轉移酶水平升高。

在討論部分，作者們談到了新冠與SARS的一些相似性，指出沒有有效的抗病毒藥物。引用在《新英格蘭醫學雜志》上的文獻表明，患者入院后統計，88.7%有發熱，67.8%有咳嗽。因此，突出了連花清瘟面對這些占比很高的病例時，可能很有價值。

隨后討論的是炎癥風暴，引用了多篇體外研究的論文，指出連花清瘟可以在體外抑制一些炎癥因子的釋放。不過體外試驗畢竟有局限性，而作者們的臨床試驗確實也沒有直接檢測炎癥相關的指標，因此他們比較含蓄地說：“更高的臨床治愈率和CT恢復率也可能與抗病毒的活性有關（could also be associated with），或許（probably）也與抗炎癥效應相關”。

反正“討論”部分本來就是可以探討一些間接的聯系或推測，提到這些可能的相關性也是慣例。另一方面，作者明確指出了，關于病毒轉陰的臨床結果，與體外的抗病毒結果不符合。

之后作者引用了《中國中藥雜志》上的一篇文章，《基于臨床經驗和分子對接技術的抗新型冠狀病毒中醫組方快速篩選模式及應用》，認為連花清瘟的關鍵成分連翹和金銀花可以阻斷新冠病毒與血管緊張素轉化酶，也就是ACE2的結合。

這項篩選研究選取了“2003年國家公布的中醫藥防治SARS方案，以及近期國家、各省市和知名專家公布的防治新型冠狀病毒肺炎方案的中醫方劑”，把里面已知的主要成分的結構和ACE2去匹配，如果結合能力強，就有可能阻斷病毒的結合。

《基于臨床經驗和分子對接技術的抗新型冠狀病毒中醫組方快速篩選模式及應用》中的配圖

其他幾篇被引用的文獻，則提到廣藿香緩解腹瀉，改善宿主胃腸道的防御能力；紅景天有緩解肺部損傷的功能；大黃可以有效拮抗刺突蛋白與ACE的結合，并抑制炎癥因子的釋放，從而緩解肺部損傷。這些都是連花清瘟的成分。

值得注意的是，這些研究基本都是動物試驗，如小鼠、大鼠、兔等，或是生化研究，離臨床都還很遠。

另一個有趣的點是，所引文獻里的是紅景天（Rhodiola rosea），而作者在之前介紹主要成分時提到的是大花紅景天（Rhodiola crenulata）。

最后，作者們指出，在只有血漿療法有效的情況下，連花清瘟或許可以推薦給病人，用以減輕癥狀，改善臨床結果。

但是作者們也坦誠，試驗設計有局限性，再次說明因為事態緊急，需要及時治療患者，沒有采用盲法。在結論部分，作者也說未來要全面評估療效，雙盲試驗還是有必要的。

至于沒有使用安慰劑對照，作者們解釋，在傳染病迅猛爆發時，用安慰劑是不合醫學倫理的。

另外，作者們認為治療時長的確定是基于經驗，但延長治療時間是否能達成更好的療效，還需要更多的研究。他們在這里保留了一些不確定性，在這些不確定性中，甚至還可能有這樣的情況：治療時間延長，兩種療法的效果沒有拉開、反而趨近。新冠已知有相當多患者可以自愈，出現這種療法隨時長趨近的可能性到底多大，難以斷言，就見仁見智吧。