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（文/張玉 編輯/馬媛媛）5月25日，君實(shí)生物在微信官方平臺(tái)發(fā)布消息稱，其與旺山旺水合作開發(fā)的口服核苷類抗SARS-CoV-2藥物VV116在一項(xiàng)對(duì)比奈瑪特韋片/利托那韋片（即Paxlovid，輝瑞公司新冠特效藥）用于輕中度新型冠狀病毒肺炎伴有進(jìn)展為重度包括死亡的高風(fēng)險(xiǎn)患者早期治療的III期注冊(cè)臨床研究（NCT05341609）達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)和次要有效性終點(diǎn)。

研究結(jié)果顯示，相比Paxlovid，患者接受VV116治療的中位至持續(xù)臨床恢復(fù)時(shí)間更短，達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)優(yōu)效。此外，君實(shí)生物在5月23日發(fā)布的公告中披露，公司將于近期與藥物監(jiān)管部門溝通遞交新藥上市申請(qǐng)事宜。

君實(shí)生物公告消息發(fā)布的同時(shí)，業(yè)內(nèi)關(guān)于VV116臨床試驗(yàn)的討論和質(zhì)疑也蜂擁而至。

研發(fā)過程“超速”

VV116引發(fā)業(yè)內(nèi)關(guān)注的第一點(diǎn)是，其臨床試驗(yàn)的研發(fā)過程太快了。

公開資料顯示，今年3月份，VV116公布3項(xiàng)I期臨床研究結(jié)果，研究結(jié)果顯示，VV116在健康受試者中表現(xiàn)出令人滿意的安全性和耐受性。這是國產(chǎn)口服小分子抗新冠病毒藥物首次公布I期臨床數(shù)據(jù)。

此外，去年，VV116在烏茲別克斯坦完成了一項(xiàng)在中重度新冠肺炎受試者中進(jìn)行的隨機(jī)、開放、對(duì)照二期臨床試驗(yàn)。基于此，2021年12月31日，君實(shí)生物宣布，烏茲別克斯坦衛(wèi)生部已批準(zhǔn)VV116的緊急使用授權(quán)。

3月16日，君實(shí)生物公告顯示，已啟動(dòng)一項(xiàng)在中重度新型冠狀病毒肺炎受試者中評(píng)價(jià)vv116對(duì)比標(biāo)準(zhǔn)治療的有效性和安全性的國際多中心、隨機(jī)、雙盲、對(duì)照三期臨床研究，并已完成首例患者入組及給藥。

有意思的是，據(jù)中國臨床試驗(yàn)注冊(cè)中心顯示，4月19日，蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥登記了一項(xiàng)評(píng)價(jià)VV116對(duì)比輝瑞Paxlovid早期治療輕-中度新型冠狀病毒肺炎有效性和安全性的多中心、單盲、隨機(jī)、對(duì)照三臨床研究（NCT05341609）。根據(jù)媒體報(bào)道，該研究已于4月底完成患者入組。

根據(jù)君實(shí)生物介紹，該方案經(jīng)與監(jiān)管部門溝通后開展，實(shí)際入組822例患者，采用單盲設(shè)計(jì)，即在研究結(jié)束最終數(shù)據(jù)庫鎖定前，研究者（包括研究終點(diǎn)評(píng)估者）和申辦方都不會(huì)知道具體的治療藥物分配情況。

其中，主要研究終點(diǎn)為“至持續(xù)臨床恢復(fù)的時(shí)間”，次要研究終點(diǎn)包括“截至第28天發(fā)生COVID-19進(jìn)展（定義為進(jìn)展為重度/危重COVID-19或全因死亡）的受試者百分比”等。

臨床研究結(jié)果顯示，VV116用于輕中度COVID-19伴有進(jìn)展為重度包括死亡的高風(fēng)險(xiǎn)患者早期治療達(dá)到方案預(yù)設(shè)的主要終點(diǎn)和次要有效終點(diǎn)。

“對(duì)新冠口服藥開放優(yōu)先審評(píng)通道，監(jiān)管層的目的很明確，防止患者變成重癥，然后降低28天死亡率。這個(gè)也是當(dāng)初研究者發(fā)起臨床試驗(yàn)的指標(biāo)終點(diǎn)。”病毒專家常榮山向觀察者網(wǎng)表示，該研究直接轉(zhuǎn)到三期臨床嚴(yán)格意義上是不合規(guī)的。與從2020年就開始研究的另一款新冠口服藥普克魯胺相比，VV116研發(fā)的時(shí)間相對(duì)較短。

安全性引爭議

另一方面，盡管君實(shí)生物宣稱的是VV116與Paxlovid的頭對(duì)頭實(shí)驗(yàn)，在業(yè)內(nèi)人士看來，VV116與瑞德西韋（Remdesivir，美國吉利德科學(xué)公司研發(fā)的新冠肺炎治療藥物）具有緊密關(guān)聯(lián)和相似性。

2020年5月，日本批準(zhǔn)了美國吉利德科技公司研發(fā)的瑞德西韋作為國內(nèi)首款新冠肺炎治療藥物，將被用于重癥患者治療。2020年10月22日，美國食藥監(jiān)局（FDA）批準(zhǔn)了吉利德科學(xué)的抗病毒藥物瑞德西韋用于治療新冠住院患者，成為美國首個(gè)正式獲批的新冠治療藥物。

由于瑞德西韋可能會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重副作用，世界衛(wèi)生組織曾評(píng)估不建議使用該藥物進(jìn)行治療。2020年11月20日，世界衛(wèi)生組織發(fā)表聲明說：不論新冠住院患者病情多嚴(yán)重，都不建議使用抗病毒藥物瑞德西韋進(jìn)行治療，因?yàn)樯袩o證據(jù)表明該藥能提高患者生存率或降低患者對(duì)呼吸機(jī)的需求等。

據(jù)悉，口服瑞德西韋的生物利用度很低，只有2%左右，做成口服用藥很難發(fā)揮藥效，因此，只能做成注射液，直接注射進(jìn)入血液來發(fā)揮藥效。

常榮山告訴觀察者網(wǎng)，VV116和瑞德西韋基是一類化合物，具有一樣的骨架，VV116對(duì)瑞德西韋分子水平上的基團(tuán)進(jìn)行了改進(jìn)和優(yōu)化（將瑞德西韋分子中C7位氫原子替換成氘原子，是瑞德西韋的氘代類似物，可稱為“氘代藥物”），回避了專利，毒性也減低了。但降低毒性不代表沒有毒性，“它的毒性比Paxlovid還是要大。”

（注：上圖中標(biāo)紅的地方就是VV116和Remdesivir有區(qū)別的地方，前藥設(shè)計(jì)改為全聚酯化設(shè)計(jì)，堿基部分將氫換成D，這種前藥設(shè)計(jì)主要為了口服給藥將分子遞送進(jìn)入循環(huán)，然后在血漿里轉(zhuǎn)化為右側(cè)的核苷酸形式進(jìn)入細(xì)胞。）

公開資料顯示，VV116（中文商品名：民得維）是君實(shí)生物在2021年9月與蘇州旺山旺水生物醫(yī)藥有限公司合作獲得的新藥，屬于RNA聚合（RdRp）酶抑制劑，與吉利德的瑞德西韋、默沙東的Molnupiravir屬于同類藥物。

目前，業(yè)內(nèi)公認(rèn)的對(duì)新冠病毒抑制效果最好的靶點(diǎn)是3CL蛋白酶，不是RNA聚合酶（RdRp）。從安全性到療效，真實(shí)世界數(shù)據(jù)顯示，當(dāng)下抗新冠最佳的口服藥是Paxlovid，這也是NMPA在今年3月有條件批準(zhǔn)Paxlovid在中國上市的最重要原因。

值得一提的是，Paxlovid用來治療具有極高住院風(fēng)險(xiǎn)的輕癥患者，但建議人群為成人，不適用于孕婦、哺乳期婦女及未成年人。多項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果表明，Paxlovid具有一定的毒副作用，主要表現(xiàn)在可能會(huì)引起味覺受損、腹瀉、高血壓和肌肉疼痛等副作用，并且不推薦嚴(yán)重腎或肝功能損害者使用。

“VV116雖然有專利，但是它沒有全球?qū)＠ｋ梢陨暾?qǐng)專利，但是在藥物行業(yè)里，氘代本質(zhì)上還是仿制，它并不是一個(gè)全新的化合物。VV116跟瑞德西韋的結(jié)構(gòu)相似，改變了給藥途徑，從靜脈輸注改為了口服，進(jìn)行新冠治療。武漢病毒所申請(qǐng)的是瑞德西韋用途專利，并不是藥物的產(chǎn)品專利，一般認(rèn)為是很弱的專利，只是新冠治療的用途專利。”常榮山表示。

除了安全性和專利的問題，VV116此次三期臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)中的單盲、沒有重癥患者、采用口服給藥方式等方面也都引發(fā)較多爭議。

市場(chǎng)空間有多大？

根據(jù)我國藥品注冊(cè)相關(guān)的法律法規(guī)要求，藥物需完成臨床研究并經(jīng)國家藥監(jiān)局審評(píng)、審批通過后方可生產(chǎn)上市。君實(shí)生物在5月23日發(fā)布的公告中披露，公司將于近期與藥物監(jiān)管部門溝通遞交新藥上市申請(qǐng)事宜。

加速進(jìn)入市場(chǎng)的背后，在部分券商機(jī)構(gòu)看來，VV116面臨著巨大的市場(chǎng)空間。

國盛證券分析指出，VV116如在國內(nèi)獲批上市用于新冠肺炎治療，銷售峰值將超過200億元，項(xiàng)目DCF價(jià)值超過700億元，且未計(jì)入政府采購、提前備貨及海外市場(chǎng)空間。

不過，VV116的生產(chǎn)過程不可避免地面臨諸多難點(diǎn)。比如，民生證券分析指出，vv116合成路徑涉及九步反應(yīng)，由兩種起始反應(yīng)物（52-5和43-1）合成關(guān)鍵中間體49-1。起始物質(zhì)2（43-1）為碘化物，化學(xué)性質(zhì)不穩(wěn)定，向后反應(yīng)可得到vv116，此過程有一定合成難度，需要-120℃低溫以及氘代等反應(yīng)。

此外，根據(jù)ChemicalBook數(shù)據(jù)顯示，關(guān)鍵中間體49-1克級(jí)價(jià)格達(dá)到千元以上，目前整體反應(yīng)收率較低，未來隨著工藝優(yōu)化有望大幅提高合成路徑整體收率，進(jìn)而提高產(chǎn)能以及毛利情況。

據(jù)悉，2021年底，君實(shí)生物全球總部和全球研發(fā)中心建設(shè)項(xiàng)目在位于浦東的上海國際醫(yī)學(xué)園區(qū)內(nèi)正式啟動(dòng)奠基。根據(jù)浦東新區(qū)宣傳部透露，目前君實(shí)生物位于上海臨港新片區(qū)的生產(chǎn)基地已完成藥品生產(chǎn)環(huán)境恢復(fù)并啟動(dòng)多款商業(yè)化和臨床階段產(chǎn)品的大規(guī)模生產(chǎn)。

此外，今年5月19日，5月19日晚間，海正藥業(yè)發(fā)布公告稱，其與上海旺實(shí)生物簽訂《戰(zhàn)略合作協(xié)議》及《委托生產(chǎn)框架協(xié)議》，雙方擬在小分子創(chuàng)新藥VV116的產(chǎn)品加工、生產(chǎn)、國際注冊(cè)、市場(chǎng)開發(fā)等領(lǐng)域建立戰(zhàn)略合作關(guān)系。旺實(shí)生物正是君實(shí)生物的子公司。

不過，也有專家質(zhì)疑，在當(dāng)下新冠病毒感染死亡率（Infection Fatality Rate，縮寫為IFR）大大降低的情況下，君實(shí)生物VV116到底能分得多大的蛋糕。

今年4月24日，上海新冠肺炎救治專家組組長、復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院感染科主任張文宏在接受人民日?qǐng)?bào)專訪時(shí)表示，今天，即便把基礎(chǔ)疾病死亡的病例計(jì)算在內(nèi)，上海總病死率維持在0.0178%（87/48.8萬），而其中新冠重癥肺炎死亡占比很低。

張文宏提到的0.0178%指的就是感染死亡率。與病死率（CFR，指某種病毒導(dǎo)致的死亡人數(shù)除以已確診人數(shù)）不同，感染死亡率指的是某種病毒導(dǎo)致的死亡人數(shù)除以所有感染人數(shù)。相比之下，季節(jié)性流感的感染死亡率介于0.01%和0.05%之間。

“2022年上半年，陸陸續(xù)續(xù)的真實(shí)世界數(shù)據(jù)，流行病回溯研究都揭示了一個(gè)非常重要的信息：新冠病毒的感染死亡率已經(jīng)跟感冒差不多了，常識(shí)里，一般不會(huì)有人用口服藥來預(yù)防感冒的死亡。我認(rèn)為新冠口服藥對(duì)疫情防控不會(huì)起到特別大的作用了，一老一小打疫苗（老人、兒童要打疫苗）才是重點(diǎn)，壓寶在口服藥上，到頭來將會(huì)是一場(chǎng)空。”常榮山表示。

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