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（文/李鵬濤 編輯/馬媛媛）聚焦腫瘤、代謝疾病等靶向藥物領(lǐng)域的創(chuàng)新藥企益方生物于今日登陸科創(chuàng)板。

在注冊(cè)制改革背景下，新股發(fā)行第一天即破發(fā)或已成為常態(tài)。即使是受高瓴、啟明創(chuàng)投、易方達(dá)資本、禮來(lái)亞洲基金、招銀國(guó)際等諸多資本青睞的益方生物，也難逃上市即破發(fā)的“魔咒”。

益方生物的發(fā)行價(jià)為18.12元/股，截至今日收盤(pán)，該公司報(bào)收15.29元/股，跌幅達(dá)15.62%，總市值87.92億元。

不過(guò)益方生物破發(fā)似乎也是預(yù)料之中的事情，目前該公司所有產(chǎn)品均處于研發(fā)階段，近三年已經(jīng)合計(jì)虧損了近15億元，且2022年上半年，該公司依舊虧損2.25億元。

值得注意的是，益方生物在研項(xiàng)目仍需大量的資金投入，“2021年到2025年，公司在D-0120、D-0502和D-1553三款核心產(chǎn)品的計(jì)劃投入累計(jì)將達(dá)到近19億元，如未能及時(shí)獲得足夠資金，可能面臨流動(dòng)性風(fēng)險(xiǎn)。”該公司曾在招股書(shū)中提到。

此外，除了上述三款在研的核心產(chǎn)品外，益方生物還有一款是適應(yīng)于非小細(xì)胞肺癌的BPI-D03對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品BPI-D0316，也就是這款產(chǎn)品讓益方生物陷入專利糾紛訴訟中，直至今日，該訴訟還未有定論。

產(chǎn)品未上市、虧損持續(xù)

成立于2013年益方生物，是一家創(chuàng)新型藥物研發(fā)企業(yè)，聚焦于腫瘤、代謝疾病等重大疾病領(lǐng)域。該公司主要產(chǎn)品為針對(duì)治療高尿酸血癥及痛風(fēng)、乳腺癌的靶向藥、非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等其他多種癌癥的靶向藥。

由于益方生物主要產(chǎn)品均處于在研狀態(tài)，尚未開(kāi)展商業(yè)化生產(chǎn)銷售，暫無(wú)營(yíng)業(yè)收入。2019年至2021年及2022年上半年，該公司分別虧損9498.59萬(wàn)元、10.53億元、3.58億元和2.25億元。

而益方生物虧損的主要原因也是因巨大的研發(fā)投入。2019年至2021年，該公司分別投入研發(fā)1.33億元、10.08億元和3.15億元；其中股份支付費(fèi)用金額分別為3008.1萬(wàn)元、8.17億元和1805.99萬(wàn)元，合計(jì)8.65億元。

這意味著，在14.56的研發(fā)費(fèi)用中，有59.4%的研發(fā)資金都進(jìn)行了員工股權(quán)激勵(lì)，而真正用在藥物研發(fā)的資金還不足一半。

目前，益方生物研發(fā)進(jìn)度最快的三款臨床產(chǎn)品分別為D-0120、D-0502和D-1553，雖然這三款藥物均進(jìn)行了全球多中心臨床研究，但目前僅有D-0502產(chǎn)品研發(fā)進(jìn)度較快，預(yù)計(jì)2022年在中國(guó)進(jìn)行Ⅲ期注冊(cè)性臨床患者入組。

具體來(lái)看，D-0120（URAT1抑制劑）是一款用于治療高尿酸血癥及痛風(fēng)的小分子靶向藥，該藥物在美國(guó)處于臨床I期、在中國(guó)已進(jìn)入臨床II期。然而，目前全球范圍內(nèi)還有7家藥企也在研發(fā)同款藥物，其中江蘇恒瑞已進(jìn)入Ⅲ期臨床。

據(jù)了解，URAT1是治療高尿酸血癥及痛風(fēng)較為成熟的靶點(diǎn)，自上個(gè)世紀(jì)70年代以來(lái)，已經(jīng)有多個(gè)URAT1靶點(diǎn)的抑制劑在全球上市。

在全球范圍內(nèi)獲批使用的URAT1抑制劑主要有苯溴馬隆、丙磺舒、雷西納德和Dotinurad。目前我國(guó)已獲批URAT1抑制劑為苯溴馬隆及丙磺舒，其中苯溴馬隆作為一線治療用藥或根據(jù)患者情況與黃嘌呤氧化酶抑制劑（XOI）聯(lián)合使用。

需要指出的是，上述已上市的痛風(fēng)藥中，苯溴馬隆因有引起爆發(fā)性肝壞死的案例被歐洲撤市，且并未獲美國(guó)FDA批準(zhǔn)；丙磺舒在患者服用初期會(huì)顯著增加腎臟中尿酸含量，增加腎結(jié)石和其他腎臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)；而雷西納德2015年被FDA批準(zhǔn)上市后由于腎臟毒性被黑框警告，最終在2019年撤市；Dotinurad是2020年在日本獲批上市，未在中國(guó)和美國(guó)獲批上市。

相比之下，雖然益方生物在研的D-0120在早期臨床試驗(yàn)研究階段已初步驗(yàn)證藥物的安全性，并已經(jīng)獲得部分有效性數(shù)據(jù)，但D-0120仍同屬URAT1抑制劑，最終能否被證明安全性良好，還需等待后續(xù)臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)。

另一款核心產(chǎn)品D-0502是一種口服的選擇性雌激素受體降解劑（SERD），用于治療ER陽(yáng)性、HER2陰性乳腺癌。

雖說(shuō)目前國(guó)內(nèi)外市場(chǎng)上，還沒(méi)有任何一款口服SERD靶向藥獲批上市，但由阿斯利康原研的注射劑SERD靶向藥氟維司群，早在2002年就在美國(guó)獲批和2010年在中國(guó)獲批上市，目前該藥專利保護(hù)期現(xiàn)已屆滿，已有多款仿制藥產(chǎn)品在國(guó)外和國(guó)內(nèi)上市銷售，存在潛在競(jìng)品納入醫(yī)保目錄或集采目錄的可能。

益方生物最后一款核心產(chǎn)品D-1553是一款KRAS G12C抑制劑，用于治療突變的非小細(xì)胞肺癌、結(jié)直腸癌等多種癌癥。目前在全球范圍內(nèi)的KRAS G12C抑制劑僅有安進(jìn)的Sotorasib（AMG510）于2021年5月獲美國(guó)FDA有條件批準(zhǔn)使用上市，在國(guó)內(nèi)還不存在同適應(yīng)癥競(jìng)品，但D-1553的研發(fā)進(jìn)度卻是益方生物三款核心產(chǎn)品中進(jìn)度最慢的一款，目前國(guó)際多中心臨床試驗(yàn)剛進(jìn)入II期，商業(yè)化遙遙無(wú)期。

尚未了結(jié)的專利糾紛訴訟

除了三款在研的核心產(chǎn)品外，益方生物還有一款已對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品BPI-D0316，針對(duì)治療非小細(xì)胞肺癌的靶向藥，是第三代EGFR抑制劑，其非小細(xì)胞肺癌一線、二線兩項(xiàng)適應(yīng)癥預(yù)計(jì)都在2022獲批。

即便益方生物的這款產(chǎn)品很快能夠上市，但市場(chǎng)上已經(jīng)有3家藥企的同款藥品獲批上市，分別為阿斯利康的奧希替尼、艾力斯的伏美替尼、江蘇豪森的阿美替尼。

在藥品的有效性上，相關(guān)數(shù)據(jù)顯示，益方生物BPI-D0316與上述同類三款藥物相比，不存在重大差異，均能有效改善了第一代和第二代產(chǎn)品耐藥性和不良反應(yīng)的問(wèn)題。由于分子設(shè)計(jì)上的特點(diǎn)，BPI-D0316有效地降低了腹瀉和皮疹的發(fā)生率，避免了奧希替尼因腹瀉和皮疹不能耐受治療的問(wèn)題。

益方生物指出，“BPI-D0316產(chǎn)品和其他幾個(gè)三代產(chǎn)品相比在某些不良反應(yīng)的發(fā)生率略有不同，因此對(duì)其他藥物不耐受的患者仍有可能適用BPI-D0316產(chǎn)品，為多種患者提供了一個(gè)可選的治療藥物。”

值得一提的是，國(guó)內(nèi)第一款自主研發(fā)第一代EGFR抑制劑埃克替尼的貝達(dá)藥業(yè)，瞄上了益方生物的BPI-D0316藥物，并拿下其授權(quán)。

雙方約定，貝達(dá)藥業(yè)將向益方生物支付首付款，以及后續(xù)研發(fā)里程碑款項(xiàng)合計(jì)2.3億元，另外還有產(chǎn)品上市后的銷售里程碑款項(xiàng)、約定比率的銷售提成費(fèi)。正是這次合作，讓益方生物在2019年取得其成立以來(lái)的第一筆5530萬(wàn)元收入。

益方生物表示，“短期內(nèi)依賴于已對(duì)外授權(quán)產(chǎn)品BPI-D0316的相關(guān)收益。若公司核心產(chǎn)品臨床開(kāi)發(fā)進(jìn)展不理想，公司的持續(xù)經(jīng)營(yíng)能力將受到單一產(chǎn)品的限制，將面臨單一產(chǎn)品依賴的市場(chǎng)風(fēng)險(xiǎn)。”

作為益方生物的“兜底”產(chǎn)品，BPI-D0316藥物也讓其和貝達(dá)藥業(yè)背上了專利糾紛的官司。

自2020年12月開(kāi)始，上海倍而達(dá)藥業(yè)有限公司（以下簡(jiǎn)稱“上海倍而達(dá)”）先后對(duì)益方生物、貝達(dá)藥業(yè)和江岳恒提起訴訟，聲稱他們以非法手段不正當(dāng)獲得其技術(shù)，擅自提交發(fā)明專利申請(qǐng)，要求將相關(guān)專利變更至其名下。

隨后在2021年3月，美國(guó)倍而達(dá)也就相關(guān)專利對(duì)益方生物及其實(shí)控人江岳恒提起了商業(yè)秘密提起訴訟，請(qǐng)求判令確認(rèn)盜用其關(guān)于EGFR抑制劑的商業(yè)秘密，停止繼續(xù)獲得、擁有、使用該等商業(yè)秘密，并對(duì)美國(guó)倍而達(dá)作出賠償。

益方生物對(duì)此表示，其2014年就啟動(dòng)了BPI-D0316的研發(fā)工作，其專利申請(qǐng)時(shí)間先于上海倍而達(dá)和美國(guó)倍而達(dá)，且BPI-D0316和倍而達(dá)的BPI-7711的化學(xué)結(jié)構(gòu)不同，專利申請(qǐng)的權(quán)利要求保護(hù)范圍不同，且專利申請(qǐng)時(shí)間先于上海倍而達(dá)和美國(guó)倍而達(dá)。

但美國(guó)倍而達(dá)認(rèn)為，“根據(jù)其掌握的事實(shí)情況和該美國(guó)律所對(duì)適用法律的分析，益方生物和實(shí)控人江岳恒于美國(guó)倍而達(dá)聲稱的對(duì)于BPI-7711化合物的構(gòu)思之前就已經(jīng)知悉該化合物。”

而益方生物卻聲稱，“因公司BPI-D0316專利申請(qǐng)?jiān)缬谏虾１抖_(dá)和美國(guó)倍而達(dá)，因此倍而達(dá)專利申請(qǐng)?jiān)谥忻纼傻氐膶＠志传@得授權(quán)，在被倍而達(dá)起訴之前，公司曾接收到上海倍而達(dá)及相關(guān)方的要約，請(qǐng)求公司授權(quán)上海倍而達(dá)使用涉案專利申請(qǐng)的技術(shù)方案。”

有鑒于此，益方生物認(rèn)為，該公司與倍而達(dá)的糾紛不會(huì)對(duì)BPI-D0316產(chǎn)品的上市和銷售以及生產(chǎn)經(jīng)營(yíng)產(chǎn)生重大不利影響。同時(shí)，該專利是通過(guò)正當(dāng)手段取得，勝訴概率較高；若敗訴，產(chǎn)生的所有不利后果將由益方生物實(shí)控人全部承擔(dān)。

招股書(shū)顯示，益方生物的實(shí)際控制人為王耀林(Yaolin Wang)、江岳恒(Yueheng Jiang)和代星(Xing Dai)，三人均為美國(guó)國(guó)籍，擁有中國(guó)境內(nèi)永久居留權(quán)，三人合計(jì)持有1.58億股股份，占總股本的34.2621%。

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