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細(xì)胞衰老和干細(xì)胞耗竭作為機體衰老的重要標(biāo)志，是驅(qū)動老年疾病發(fā)生發(fā)展的重要因素。骨關(guān)節(jié)炎（Osteoarthritis，簡稱OA），又稱退化性關(guān)節(jié)炎，是一種常見的衰老相關(guān)疾病，其發(fā)病率隨年齡增長而逐漸增加。中國40歲以上群體骨關(guān)節(jié)炎患病率近50%。對于骨關(guān)節(jié)炎患者，目前尚無安全有效的治療方法。

伴隨著衰老，關(guān)節(jié)內(nèi)的多種細(xì)胞，如軟骨細(xì)胞、滑膜細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞均發(fā)生細(xì)胞衰老及功能退化。有研究表明，間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老和耗竭是骨關(guān)節(jié)炎的誘因之一。

據(jù)澎湃新聞消息，此前的3月26日，中國科學(xué)院生物物理研究所劉光慧研究組、北京大學(xué)湯富酬研究組和中國科學(xué)院動物研究所曲靜研究組在國際學(xué)術(shù)期刊《細(xì)胞報告》（Cell Reports）發(fā)文，歷經(jīng)4年，研究團隊最終找到間充質(zhì)干細(xì)胞的“年輕化”因子——表觀遺傳調(diào)節(jié)蛋白CBX4，并提示CBX4基因治療對骨關(guān)節(jié)炎的干預(yù)效果明顯。

本文圖自澎湃新聞

4月1日，上述3個研究組再次合作，在《公共科學(xué)圖書館?生物學(xué)》（PLoS Biology）在線發(fā)表題為“Up-regulation of FOXD1 by YAP alleviates senescence and osteoarthritis”的論文。該研究首次揭示了YAP-FOXD1通路在人干細(xì)胞去衰老（De-senescence）及骨關(guān)節(jié)炎基因治療中的作用及分子機制，為延緩人類衰老、防治衰老相關(guān)疾病提供了新的潛在靶點。

該研究工作由中科院生物物理所、中科院動物所、中科院干細(xì)胞與再生創(chuàng)新研究院、北京大學(xué)、首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)等機構(gòu)合作完成。

這兩項接連發(fā)布的研究可視作“姊妹篇”。劉光慧此前在接受澎湃新聞采訪時表示，“實驗室經(jīng)過系統(tǒng)的篩選，目前鑒定出至少5個可維持人間充質(zhì)干細(xì)胞年輕態(tài)的單蛋白因子，CBX4是其中之一。”而這次最新論文中的YAP和FOXD1為鑒定出的其他兩個“年輕因子”。

論文中提到一條調(diào)節(jié)細(xì)胞生長的信號通路——“河馬通路”（ Hippo信號通路）。在哺乳動物中，Hippo信號通路可通過調(diào)控細(xì)胞增殖、凋亡及干細(xì)胞自我更新來控制器官大小。近年來的研究還證實，Hippo信號傳導(dǎo)通路還在癌癥發(fā)生等發(fā)面發(fā)揮著重要作用。

研究團隊鎖定的目標(biāo)是該Hippo信號通路的核心蛋白之一轉(zhuǎn)錄共激活因子YAP。

研究人員首先利用CRISPR/Cas9基因編輯技術(shù)和定向分化技術(shù)產(chǎn)生YAP特異性敲除的人胚胎干細(xì)胞和間充質(zhì)干細(xì)胞。YAP缺失的人間充質(zhì)干細(xì)胞表現(xiàn)出嚴(yán)重的加速衰老表型，提示YAP在維持人成體干細(xì)胞年輕態(tài)中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。進一步的研究發(fā)現(xiàn)YAP的新型靶基因FOXD1介導(dǎo)YAP缺失引起的細(xì)胞衰老。YAP及其目標(biāo)轉(zhuǎn)錄因子TEAD共同作用于FOXD1基因的啟動子區(qū)域并激活FOXD1轉(zhuǎn)錄。

更為重要的是，復(fù)制性衰老、生理性衰老以及病理性衰老的人間充質(zhì)干細(xì)胞均伴隨著YAP和FOXD1蛋白表達(dá)的下調(diào)；而過表達(dá)YAP或FOXD1均可有效延緩人間充質(zhì)干細(xì)胞的衰老。

基于人干細(xì)胞“年輕因子”YAP和FOXD1的骨關(guān)節(jié)炎基因療法

類似于此前針對“年輕因子”CBX4的研究，團隊同樣用小鼠體內(nèi)實驗進一步證明，YAP或FOXD1蛋白的過表達(dá)作為骨關(guān)節(jié)炎基因治療方案的可行性和有效性。以慢病毒載體為基因?qū)朊浇椋芯咳藛T將編碼YAP或FOXD1蛋白的慢病毒注射到患有骨關(guān)節(jié)炎的小鼠的關(guān)節(jié)腔內(nèi)。數(shù)周的YAP或FOXD1基因治療均可顯著降低關(guān)節(jié)軟骨中衰老細(xì)胞的比例，有效抑制關(guān)節(jié)軟骨退化及關(guān)節(jié)腔炎癥，從多個方面顯著改善骨關(guān)節(jié)炎的病理表型。

該研究結(jié)果首次確立了YAP-FOXD1“年輕通路”對于人干細(xì)胞去衰老及骨關(guān)節(jié)炎治療的關(guān)鍵性作用。這是繼近期劉光慧團隊發(fā)現(xiàn)干細(xì)胞“年輕因子”CBX4后，骨關(guān)節(jié)炎基因治療領(lǐng)域的又一次突破。

研究團隊認(rèn)為，這些研究結(jié)果均證明通過基因?qū)敫杉?xì)胞“年輕化（去衰老）”因子治療骨關(guān)節(jié)炎的可行性，為骨關(guān)節(jié)炎等衰老相關(guān)疾病的干預(yù)提供全新的解決方案，具有潛在的臨床轉(zhuǎn)化價值。