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“常規的藥物遞送手段，比如打針或者吃藥等方法，都是藥物分子或藥物載體在血液或其他生物流體中擴散完成的，這會導致藥物在病患區域的有效劑量低，而且毒副作用大。”近日，哈爾濱工業大學微納米技術研究中心賀強與吳志光教授在接受澎湃新聞記者專訪時表示，為解決上述問題，他們致力于開發能夠進行自主運動的游動微納米機器人。

賀強率領的研究團隊近期在《科學機器人》（Science Robotics）上在線發表了一項在微納機器人領域備受關注的研究，該研究題為“雙響應生物雜化中性粒細胞機器人用于主動靶向遞送”（Dual-responsive biohybrid neutrobots for active target delivery），他們首次實現了游動微納米機器人對腦膠質瘤的主動靶向治療。

賀強與吳志光為論文共同通訊作者，哈工大2016級博士生張紅玥為論文第一作者。該研究受到國家自然科學基金和黑龍江省自然科學優秀青年基金等項目資助。

賀強于2010年加入哈爾濱工業大學微納米技術研究中心，組建了國內首個游動納米機器人研究團隊。2011 年入選教育部新世紀優秀人才計劃，2012 年入選龍江學者特聘教授。賀強也是吳志光的博士生導師，吳志光在2015年博士畢業后，一直在賀強團隊工作。

吳志光長期致力于面向主動遞送的游動微納米機器人研究，曾作為洪堡學者與博士后赴德國馬普智能系統研究所與美國加州理工學院進行研究工作，2019年獲聘哈工大青年拔尖教授。其曾入選2019年麻省理工科技評論“35位35歲以下科技創新人才”（MIT TR35）中國榜單，是目前微納機器人研究領域國內單位唯一入選者。當時入選理由為：他打造的微納機器人，可穿越多道生物屏障將藥物精準送達病患處。

“游動微納米機器人因其具有額外的自推進游動能力，可以主動游動把藥物遞送到病患區域。”賀強表示，這種游動微納米機器人不僅只是針對膠質瘤，更是一個腦部治療平臺，“在不久的將來會讓游動微納米機器人運輸更多診療藥物，治療范圍拓展到癲癇、中風偏癱等其他腦部疾病。”

《科學機器人》還發表了同期焦點文章介紹該成果。韓國大邱慶北科學技術院（DGIST）、韓國大邱慶北科學技術院-瑞士蘇黎世聯邦理工學院（DGIST-ETH）微型機器人研究中心的Hongsoo Choi教授等人在撰文中評價道，賀強教授研究團隊的工作在體內克服了生物屏障實現靶向遞送治療藥物，“可視作微型機器人概念的一個有價值的證明。”

Hongsoo Choi等人同時強調，“通過神經機器人或微型機器人實現從實驗室到臨床的靶向藥物傳遞仍有一段路要走。”賀強也對澎湃新聞（www.thepaper.cn）記者表示，下一步將開展更深層次的研究，例如游動微納米機器人趨向集群運動的特征、機理與調控方法，游動微納米機器人在活體內集群運動控制研究。在技術應用方面，則會進行更多活體動物研究，例如豬等。

“希望在接下來的幾年里完成游動微納米機器人治療膠質瘤的技術轉化，為社會做出貢獻。”賀強表示。

雙響應生物雜化中性粒細胞機器人體內主動治療原理圖。

穿越血腦屏障的微納機器人

常規的藥物遞送方式例如口服或注射主要依靠藥物分子或載體血液循環運輸完成，這種被動擴散方法通常受到多重生物屏障的阻礙。這不但導致有效劑量嚴重不足，同時也容易引發全身性的毒副作用，難以完成精準藥物遞送的需求。

此前有研究對近30年來的藥物遞送方式進行了統計。結果顯示，遞送約12個小時后，最高的遞送效率還不到1%。因此，新型主動藥物遞送方式既必要又重要。

那么，能不能開發出主動的游動納米機器人，裝載藥物在人體內游走，將藥物遞送給病患區域內來治療疾病？實際上，早在上世紀60年代的電影里，即有醫療工作者被縮小到微納米尺寸，然后再被注射到一位科學家體內，直接游到病患區進行治療。

這樣的故事在本世紀初開始接近現實。賀強對澎湃新聞記者介紹道，自2004年起，科學家通過模仿細菌和精子等天然微生物以及生物分子馬達的方法，設計并構筑出多種依靠化學、光、磁以及超聲驅動的游動微納米機器人。這些微納米機器人不但可以在水或其他生物流體中進行高效游動，并且可借助化學、光、磁等方式來控制它們的運動行為，使它們按照人們的意愿抵達指定的位置。

然而，面對實際生物醫學應用，游動微納機器人在生物相容性、生物降解性、復雜生物環境內的控制等方面仍然面臨著挑戰。例如游動微納米機器人因其外源性質，在進入體內后會受到免疫系統的攻擊。更重要的是，這些游動微納米機器人無法在體內復雜環境中精確地尋找到炎癥位點并且難以突破諸如血腦屏障等生物屏障。

“我們知道，人體內環境不僅僅是水，它是非常復雜的，尤其是人體內有多種生物屏障，這些生物屏障保護人體，防止外源的細菌和病毒侵入，但也阻礙了游動微納米機器人向病患區域的遞送。”

吳志光以眼底視網膜舉例，即存在血-房水屏障、血-視網膜屏障、玻璃體屏障等，“一直以來科學家想設計游動微納米機器人來突破生物屏障或者生物組織，結果發現，盡管以前的游動微納米機器人可以在水中游動，但是在生物屏障或生物組織中還是無法成功。”

吳志光對澎湃新聞進一步解釋道，造成游動微納米機器人無法突破生物屏障的主要難點在于生物屏障微觀三維網格的空間阻礙以及生物大分子對游動微納機器人的黏附作用（分子阻礙）。

“對于這兩個問題，我們一一解決，首先為了解決空間阻礙問題，我們制備了一種頭部尺寸比玻璃體三維網格尺寸還小的結構，然后為了防止生物單分子的粘附，我們在游動微納米機器人涂抹了液態潤滑層，這種潤滑層是受自然界豬籠草的表面結構啟發的。”

結合這兩種方式，吳志光等人首次實現了游動微納米機器人在玻璃體中的可控游動。此前的2018年，國際學術期刊《科學進展》（Science Advances）在線發表了吳志光等人的研究成果，首次提出了直徑僅為500納米、表面涂覆納米液態潤滑層的螺旋形磁性納米機器人。

“上一次解決了眼科生物屏障，這次我們把目標聚焦到了另一個非常重要的屏障，也就是血腦屏障（BBB），同時也開展了針對具體疾病的治療研究，就是膠質瘤的主動遞送治療中。”吳志光表示。