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奧密克戎是迄今為止出現(xiàn)的最嚴重的突變，在刺突蛋白中有超過30個突變，其中15個發(fā)生在受體結合域(RBD)。該新冠突變株對科學研究和防疫決策都提出了新的挑戰(zhàn)。最新發(fā)表在頂級學術期刊《自然》（Nature）上的一項研究指出，對國內(nèi)而言，一個關鍵的問題是，已經(jīng)大規(guī)模接種的滅活疫苗是否對奧密克戎變異株也具有重癥保護作用？

1月28日，《自然》在線發(fā)表了由中科院生物物理所、中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所、軍事科學院軍事醫(yī)學研究院微生物流行病研究所、中國食品藥品檢定研究院（NIFDC）、北京科興生物制品有限公司等多家研究機構和單位的研究人員聯(lián)合完成的一項研究，研究團隊對科興滅活疫苗（CoronaVac）接種志愿者血清中的存量中和抗體滴度和記憶B淋巴細胞抗體譜系進行了系統(tǒng)分析。 

該研究由中科院生物物理所、中科院感染與免疫重點實驗室研究組長王祥喜研究員領銜，其他通訊作者還包括軍事科學院軍事醫(yī)學研究院微生物流行病研究所秦成峰研究員，中國食品藥品檢定研究院疫苗檢定首席專家王佑春，中國醫(yī)學科學院醫(yī)學實驗動物研究所所長秦川。

論文中提到，盡管目前獲批的新冠疫苗繼續(xù)對包括德爾塔變異株等引起的嚴重疾病和死亡有效，但由于病毒突變導致的免疫力下降和大規(guī)模突破性感染，需要第三劑疫苗甚至研發(fā)新的疫苗。

此前的2021年12月8日，輝瑞對外宣布，一項初步的實驗室研究結果顯示，接種三劑輝瑞/Biontech mRNA新冠疫苗BNT162b2可以中和新冠病毒奧密克戎變異毒株。與兩劑量疫苗相比，接種三劑該疫苗將中和抗體滴度提高了25倍。

研究團隊認為，這些關于奧密克戎中和靈敏度的初步數(shù)據(jù)需要進一步的獨立驗證，自然免疫和疫苗誘導免疫在預防感染和嚴重疾病方面的臨床影響也需要緊急調查。對國內(nèi)而言，截至目前已大規(guī)模接種了滅活疫苗，這對奧密克戎變異株是否也具有重癥保護作用？三劑接種的必要性如何？

王祥喜等人的這項研究，對60名接種過兩劑次（0、1月程序）和60名接種過三劑次（0、1、7月程序）滅活疫苗志愿者的血清進行采集，通過新冠活病毒中和實驗評估其對原始毒株和奧密克戎變異株的中和效價。這些志愿者在研究前均未感染新冠病毒，研究使用了最后一次疫苗接種后4周收集的血液樣本。

奧密克戎突變株的進化和中和特性。

數(shù)據(jù)顯示，接種三劑新冠滅活疫苗志愿者針對野生型(WT)病毒、德爾塔和奧密克戎變異株的幾何平均半最大中和滴度(GMT NT50)分別為253.9、77.8和15.4。與野生型病毒相比，對德爾塔和奧密克戎的半最大中和滴度平均分別降低了3.3倍和16.5倍。60名志愿者中有3名對奧密克戎的NT50滴度小于8。也就是說，接種三劑新冠滅活疫苗志愿者對奧密克戎的中和抗體血清陽轉率為95%。

然而，他們在研究中提到，目前更值得關注的是兩劑接種方案對奧密克戎感染的有效性。在兩劑接種組中，與野生型（WT）病毒相比，對德爾塔的NT50滴度為6.6，降低5.1倍。值得注意的是，60名志愿者中沒有血清樣本對奧密克戎的NT50滴度大于8。

這些結果說明，接種2劑滅活疫苗對新冠突變毒株的中和能力較差，接種第3針滅活疫苗可提升體內(nèi)的中和抗體滴度。不過，對奧密克戎突變株的中和抗體滴度仍較低。研究團隊認為，他們的數(shù)據(jù)與之前的觀察一致，即三劑滅活疫苗接種可增強對SARS-CoV-2變異株的中和廣度。

加強針志愿者中廣譜中和抗體特征。

值得注意的是，現(xiàn)有疫苗接種后，血清存量中和抗體的水平不足以充分遏制突破性感染，那為什么能有效提供重癥保護呢？

研究團隊從4名3劑疫苗接種者的外周血單個核細胞(PBMCs)中分離出免疫球蛋白(IgG+)記憶B細胞，獲得抗體重鏈和輕鏈可變區(qū)的序列并在體外重組表達出323株抗體。他們發(fā)現(xiàn)，其中有163株抗體識別病毒RBD，100株抗體識別NTD，51株抗體識別S2。測試結果還顯示，幾乎所有結合RBD的抗體都能與野生型毒株結合，其中127株抗體對真實和偽病毒的野生型毒株均具有中和活性，他們選擇了這些抗體進行進一步研究。

在這127株抗體中，超過93%的抗體對大多數(shù)關切變異株和感興趣變異株表現(xiàn)出廣泛的結合活性。值得注意的是，85%的這些抗體與奧密克戎RBD發(fā)生交叉反應。

相比之下，約80%的結合NTD抗體失去了與奧密克戎的交叉反應。此外，由于NTD的多樣性較大，NTD抗體對其他四種關切變異株的交叉反應也相對較差。

他們研究還發(fā)現(xiàn)，結合RBD區(qū)域的抗體中，有31株能夠強效中和野生型及所有關切變異株的假病毒和真病毒，半抑制濃度IC50在0.002至0.800μg/ml之間。其中30株抗體能夠直接阻斷RBD與ACE2的結合。

研究中分離出的31株廣譜強效抗體中，有13株抗體對奧密克戎的IC50小于0.02ug/ml，是葛蘭素史克與Vir生物技術公司（GSK/Vir）的VIR-7831和國內(nèi)丹序生物尚處于臨床試驗階段的DXP-604中和活性的10-40倍。

代表性抗體廣泛而有效的中和作用的結構基礎。

研究團隊還挑選出4株抗體進行進一步的結構生物學分析，其中XGv347(II類抗體)與XGv289(IV類抗體)這兩株抗體對包括奧密克戎在內(nèi)的所有關切變異株均具有極強的中和活性。

他們還確定了這些抗體和奧密克戎刺突蛋白的相互作用，并識別出了刺突蛋白的一個突變G446S，該突變對一類結合該受體結合域的抗體有更強抵抗力，是一個關鍵的逃逸位點。

結構比較表明，XGv347類似于一種對若干種新冠病毒變異株有效的中和抗體（A23-58.1），而且和另一種中和抗體（S2K146）靶向的表位（抗體結合位點）相似。值得注意的是，S2K146對其他乙型冠狀病毒支系B（即sarbecovirus亞屬，新冠病毒所屬的一組病毒支系）病毒有效。

這項研究通過進一步實驗還表明，具有代表性的廣譜中和性抗體治療對小鼠的貝塔變異株和奧密克戎變異株感染具有高度保護作用。

中和性抗體治療對小鼠的貝塔變異株和奧密克戎變異株感染的保護作用。

研究團隊認為，該研究證明，三劑疫苗接種方案在目前的大流行下是合理的。同時，識別和鑒定同一區(qū)域抗原表位的抗體進行分類，不同類別的抗體可組成雞尾酒療法，用于預防及治療當今流行毒株及未來可能出現(xiàn)的新毒株，也或有助于開發(fā)對乙型冠狀病毒支系B的通用疫苗策略。

原文鏈接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-04466-x

（記者 賀梨萍）