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據(jù)中國(guó)肺炎研究網(wǎng)站消息，2023年11月3日，Lancet子刊eBioMedicine在線發(fā)表了一項(xiàng)由中日友好醫(yī)院曹彬教授團(tuán)隊(duì)、北京協(xié)和醫(yī)院黃超蘭教授團(tuán)隊(duì)、武漢金銀潭醫(yī)院張定宇教授團(tuán)隊(duì)聯(lián)合開(kāi)展的研究。該項(xiàng)研究首次基于蛋白組學(xué)在COVID-19發(fā)病后2年的時(shí)間維度動(dòng)態(tài)評(píng)估生物過(guò)程恢復(fù)情況，總結(jié)出四種主要的恢復(fù)模式，為長(zhǎng)新冠機(jī)制提供線索。同時(shí)以多系統(tǒng)表型驅(qū)動(dòng)在重點(diǎn)通路中獲得有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的長(zhǎng)新冠標(biāo)志物。

一、研究背景

據(jù)保守估計(jì)，全球既往感染SARS-CoV-2的人群中有10%存在長(zhǎng)新冠，影響涉及多器官系統(tǒng)，已在全球范圍內(nèi)引起極大關(guān)注。長(zhǎng)新冠的機(jī)制假說(shuō)包括感染后組織中殘留的病毒、SARS-CoV-2特異性抗體與宿主蛋白交叉反應(yīng)引起的自身免疫、EB病毒再激活以及腎素-血管緊張素系統(tǒng)的失衡等，但目前這些假說(shuō)仍需要進(jìn)一步驗(yàn)證。目前長(zhǎng)新冠的診斷和治療仍具有挑戰(zhàn)性，更加缺乏早期識(shí)別及干預(yù)的生物標(biāo)志物，蛋白組學(xué)是發(fā)現(xiàn)長(zhǎng)新冠相關(guān)生物標(biāo)志物的重要途徑。既往發(fā)表的COVID-19遠(yuǎn)期蛋白組學(xué)研究隨訪時(shí)間較短，且往往缺乏與臨床表型數(shù)據(jù)的整合分析。因此，從更長(zhǎng)的時(shí)間維度揭示COVID-19患者生物過(guò)程恢復(fù)模式對(duì)于研究長(zhǎng)新冠機(jī)制至關(guān)重要，同時(shí)探究可能影響COVID-19患者遠(yuǎn)期預(yù)后的重要蛋白質(zhì)有助于長(zhǎng)新冠高危人群早期識(shí)別，以及為新干預(yù)措施的研發(fā)提供潛在靶點(diǎn)。

二、研究方法

本研究納入181名2020年1月-5月在武漢金銀潭醫(yī)院出院的COVID-19患者及年齡、性別1:1匹配的181名未感染SARS-CoV-2的社區(qū)對(duì)照。對(duì)COVID-19出院患者發(fā)病后6個(gè)月、1年、2年三個(gè)時(shí)間點(diǎn)及社區(qū)對(duì)照的血漿樣本進(jìn)行蛋白組學(xué)檢測(cè)。篩選COVID-19恢復(fù)期不同階段與健康對(duì)照之間的差異蛋白（差異倍數(shù)大于2或小于0.5，F(xiàn)DR調(diào)整后P值<0.05），進(jìn)行差異蛋白通路富集分析。對(duì)COVID-19恢復(fù)期不同階段多個(gè)時(shí)間點(diǎn)的通路分析結(jié)果進(jìn)行整合，動(dòng)態(tài)描繪不同通路的變化，篩選在長(zhǎng)新冠中可能發(fā)揮重要作用的重點(diǎn)通路。將重點(diǎn)通路中的差異蛋白與多系統(tǒng)表型指標(biāo)進(jìn)行整合分析，包括肺功能（TLC占預(yù)計(jì)值百分比、DLCO占預(yù)計(jì)值百分比、RV占預(yù)計(jì)值百分比）、長(zhǎng)新冠核心癥狀（疲勞/肌無(wú)力、嗅覺(jué)異常、味覺(jué)異常、呼吸困難）、運(yùn)動(dòng)能力（6分鐘步行距離占預(yù)計(jì)值百分比）、腎功能（eGFR）、血糖（HbA1c），獲取同各個(gè)表型指標(biāo)在至少兩個(gè)連續(xù)隨訪時(shí)間點(diǎn)存在關(guān)聯(lián)且關(guān)聯(lián)方向一致的差異蛋白。

三、研究結(jié)果

1. 研究對(duì)象基本特征

COVID-19出院患者和社區(qū)對(duì)照的平均年齡分別為57.7±11.8、57.6±12.0歲，63%的研究對(duì)象為男性。兩組之間除吸煙狀況、高血壓和慢性腎臟疾病史外，所有標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差異均低于0.10。與COVID-19出院患者相比，社區(qū)對(duì)照組吸煙比例更高（18% vs 41%）。高血壓（36% vs 30%）、慢性腎臟疾病（4% vs 2%）比例在COVID-19出院患者中略高。在181名COVID-19出院患者中，93人（51%）住院接受額外氧療，49人（27%）住院接受高流量氧療、無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣，21人（12%）入住ICU。

2. COVID-19與對(duì)照差異蛋白及通路分析

通過(guò)差異蛋白分析得到，COVID-19出院患者同社區(qū)未感染新冠病毒的對(duì)照組之間存在249個(gè)差異蛋白。相較于社區(qū)對(duì)照，COVID-19發(fā)病后6個(gè)月、1年和2年分別有172、109和73個(gè)差異蛋白。在相應(yīng)三個(gè)時(shí)間點(diǎn)，分別有70、54和32個(gè)蛋白在COVID-19出院患者中上調(diào)，102、55和41個(gè)蛋白下調(diào)。71%的差異蛋白在2年隨訪時(shí)恢復(fù)至對(duì)照水平。

根據(jù)差異蛋白GO、KEGG通路分析結(jié)果，揭示COVID-19患者發(fā)病后2年四種主要的生物過(guò)程恢復(fù)模式：

①與細(xì)胞-基質(zhì)相互作用和細(xì)胞骨架重塑相關(guān)的通路在感染后1年恢復(fù)至對(duì)照水平；

②大多數(shù)免疫反應(yīng)、補(bǔ)體和凝血以及膽固醇代謝通路在感染后2年恢復(fù)到與對(duì)照組相似的狀態(tài)；

③Fc受體信號(hào)通路在發(fā)病后2年仍未恢復(fù)到與對(duì)照組相似的狀態(tài)；

④與神經(jīng)元生成和分化相關(guān)的通路在感染后2年內(nèi)持續(xù)受到抑制；

3.長(zhǎng)新冠相關(guān)蛋白標(biāo)志物

將位于上述四種生物過(guò)程恢復(fù)模式重點(diǎn)通路中的98個(gè)差異蛋白同各個(gè)系統(tǒng)表型進(jìn)行關(guān)聯(lián)分析，共有23個(gè)蛋白在至少兩個(gè)連續(xù)隨訪時(shí)間點(diǎn)與肺功能、長(zhǎng)新冠核心癥狀、運(yùn)動(dòng)能力、腎功能、血糖存在關(guān)聯(lián)且關(guān)聯(lián)方向一致。其中，11個(gè)蛋白與肺功能恢復(fù)有關(guān)，這些蛋白主要位于補(bǔ)體和凝血（COMP、PLG、SERPINE1、SRGN、COL1A1、FLNA和APOE）和肥厚/擴(kuò)張性心肌病（TPM2、TPM1和AGT）相關(guān)通路。APOA4和LRP1這兩個(gè)同時(shí)參與神經(jīng)元和膽固醇相關(guān)通路的蛋白，與嗅覺(jué)異常存在關(guān)聯(lián)。此外，與eGFR、HbA1c、6分鐘步行距離占預(yù)計(jì)值百分比相關(guān)的標(biāo)志物分別有7個(gè)（COL1A1/CFD/APOA4/FCRL5/LUM/CDH1/IST1）、7個(gè)（FLNA/ROCK2/VIM/PLXND1/FCRL5/PLG/COLEC10）、2個(gè)（TLN1/SRGN）。

四、研究結(jié)論

本研究首次在COVID-19發(fā)病后2年的時(shí)間維度動(dòng)態(tài)評(píng)估生物過(guò)程的恢復(fù)情況，確定了四種生物過(guò)程恢復(fù)模式，為長(zhǎng)新冠的機(jī)制提供了分子層面的線索。同時(shí)，以多系統(tǒng)表型驅(qū)動(dòng)在四種生物過(guò)程恢復(fù)模式的重點(diǎn)通路中獲得23個(gè)有潛在臨床應(yīng)用價(jià)值的長(zhǎng)新冠蛋白標(biāo)志物，有助于長(zhǎng)新冠各系統(tǒng)累及的高危人群早期識(shí)別，以及為新干預(yù)措施的研發(fā)提供靶點(diǎn)。

本文受到美國(guó)心臟病學(xué)家、美國(guó)國(guó)家醫(yī)學(xué)院院士Eric J. Topol教授的關(guān)注并在他的twitter社交賬號(hào)轉(zhuǎn)發(fā)該文章。

中日友好醫(yī)院曹彬教授，北京協(xié)和醫(yī)院黃超蘭教授，武漢金銀潭醫(yī)院張定宇教授為本論文的共同通訊作者。中日友好醫(yī)院谷曉穎、張婉瑩，協(xié)和醫(yī)院王思媛，武漢金銀潭醫(yī)院李彩虹，中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院病原所郭麗為本論文的共同第一作者。