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去年年底，中國(guó)科學(xué)院生物物理研究所研究員胡俊杰團(tuán)隊(duì)把一篇論文投稿到《自然—通訊》雜志。沒(méi)想到，雜志編輯被“難”住了。

“我很難為這篇論文找到合適的審稿人。”編輯坦言，“因?yàn)檫@項(xiàng)研究太跨學(xué)科，太交叉了。”幸運(yùn)的是，盡管最后只找到2位審稿人，但他們都給出了正面的評(píng)價(jià)，文章得以順利發(fā)表。

這篇論文試圖回答的問(wèn)題是：細(xì)胞中的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是怎么形成管狀的？在探索這個(gè)難題的過(guò)程中，研究人員可謂用上了十八般武藝：化學(xué)交聯(lián)、生物成像、AI結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)、3D打印……相關(guān)專(zhuān)業(yè)知識(shí)涉及生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、人工智能等多個(gè)學(xué)科。這讓編輯很難找到在上述領(lǐng)域都有深入了解的學(xué)者。

寫(xiě)這樣一篇論文，可不是為了炫技。早在2008年，還是博士后的胡俊杰就在《科學(xué)》上發(fā)表論文，指出內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管狀結(jié)構(gòu)的形成，僅需要一類(lèi)特定的膜蛋白。但由于這種蛋白自身的特殊性質(zhì)，不管是他，還是很多更知名的同行學(xué)者，都遲遲無(wú)法成功解析其結(jié)構(gòu)。

“這代表了一類(lèi)難以解析結(jié)構(gòu)的蛋白。”胡俊杰說(shuō)，“在最近這篇論文中，我們運(yùn)用多種方法的組合，特別是創(chuàng)新性地采用了近年來(lái)爆火的AI結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)和3D打印技術(shù)，巧妙地解決了這個(gè)問(wèn)題。”可見(jiàn)這十八般武藝，還真的一個(gè)都不能少。

胡俊杰和《自然—通訊》論文的作者合影（左一為向云，右一為呂蕊）受訪者供圖（下同）

之后，他們又采用相似的策略，解析了另一種在片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)維持中有著重要作用的蛋白，相關(guān)論文發(fā)表在《細(xì)胞科學(xué)雜志》上。

《細(xì)胞科學(xué)雜志》論文的第一作者徐璐

探究“50納米”的秘密

在著名科幻小說(shuō)《銀河系漫游指南》里，有一個(gè)非常經(jīng)典的梗：“宇宙的終極答案是‘42’。”

而在像宇宙一樣復(fù)雜的微觀細(xì)胞世界里，也有這么一個(gè)神秘的數(shù)字：50納米。

“‘內(nèi)質(zhì)網(wǎng)’這種細(xì)胞器，相信大家都不陌生。”胡俊杰對(duì)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》說(shuō)，“但很少有人注意到，每個(gè)細(xì)胞只有一張內(nèi)質(zhì)網(wǎng)，所有的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)結(jié)構(gòu)，不管看起來(lái)是粗面片狀的，還是光面管狀的，全都是‘連通’的，事實(shí)上就是一張網(wǎng)——就像長(zhǎng)壽面一樣，看起來(lái)滿(mǎn)滿(mǎn)的一碗面，其實(shí)只有一根。”

高等動(dòng)物細(xì)胞中片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的厚度是50納米，管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的直徑也是50納米。有趣的是，決定前者厚度和后者直徑的分別是不同蛋白，但它們?cè)凇?0納米”這個(gè)數(shù)字上達(dá)成了某種默契，這也讓細(xì)胞中的管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)能夠順暢地連接在一起。而在酵母菌這樣的單細(xì)胞真核生物中，這個(gè)“默契”的數(shù)字則是30納米。

胡俊杰近期連續(xù)發(fā)表的這兩篇論文，探究的正是決定片狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)厚度和管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)直徑的兩種蛋白的結(jié)構(gòu)。他選取的主要成管蛋白名叫 Yop1p，而片狀部分的支撐蛋白則是橋連蛋白Climp63。

黃色蛋白為成管蛋白，右側(cè)藍(lán)色蛋白為橋連蛋白

成管蛋白Yop1p是胡俊杰的“老熟人”了。他在博士后期間的課題就是管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的成形機(jī)制。2008年他發(fā)表的《科學(xué)》論文指出，包括Yop1p在內(nèi)的一個(gè)蛋白家族，是內(nèi)質(zhì)網(wǎng)能夠形成管狀結(jié)構(gòu)的充分必要條件，純化的Yop1p在體外重組后就能形成管狀膜結(jié)構(gòu)。從那時(shí)起，他就希望能解析這類(lèi)蛋白的結(jié)構(gòu)，看看內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)究竟是怎樣被塑造的。

但他沒(méi)想到，實(shí)現(xiàn)夢(mèng)想要在15年之后。

將各種先進(jìn)“武器”融匯貫通

Yop1p蛋白的結(jié)構(gòu)之所以難以解析，有這樣幾個(gè)原因。

傳統(tǒng)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)解析方法主要包括兩大類(lèi)：冷凍電子顯微鏡和X射線(xiàn)晶體學(xué)。Yop1p由于分子量太小，不適用于冷凍電子顯微鏡。而它從膜上被純化出來(lái)后，又總被裹在一層去垢劑中，也難以形成晶體。

更要命的是，Yop1p蛋白的分子間有一些弱相互作用力，會(huì)讓它們隨機(jī)地形成數(shù)量不等的寡聚體。這些長(zhǎng)短不一的“貪吃蛇”進(jìn)一步增加了還原單個(gè)蛋白結(jié)構(gòu)的難度。

路都堵死了，怎么走？

近年來(lái)結(jié)構(gòu)生物學(xué)領(lǐng)域闖出的一匹“黑馬”——AI結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)技術(shù)幫上了大忙。他們先通過(guò)人工智能的深度學(xué)習(xí)，模擬出了Yop1p蛋白單體的大致結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)這個(gè)蛋白分子內(nèi)的跨膜區(qū)等元件都相互鎖定在一個(gè)較為穩(wěn)定的位置，換句話(huà)說(shuō)，每一個(gè)Yop1p分子都是一個(gè)形狀穩(wěn)固的積木。

然后他們運(yùn)用化學(xué)交聯(lián)的手法，把蛋白之間有弱相互作用的位置一一尋找出來(lái)，這樣就獲得了拼裝Yop1p多聚體的“圖紙”。

接下來(lái)，他們用3D打印技術(shù)把這個(gè)蛋白打印出來(lái)，有趣的事情發(fā)生了：兩個(gè)蛋白模型按照之前鑒定的結(jié)合位點(diǎn)互相對(duì)準(zhǔn)，“咔噠”一下，就能?chē)?yán)絲合縫地對(duì)在一起。

“就像拼樂(lè)高塊一樣。”胡俊杰笑道。

像拼樂(lè)高一樣拼蛋白

當(dāng)把4個(gè)蛋白用這種方法拼接在一起時(shí)，就會(huì)看到一個(gè)有著特定弧度的結(jié)構(gòu)，胡俊杰喜歡把它叫做“腳手架”。可以想象，多個(gè)這樣的“腳手架”去塑造內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的膜結(jié)構(gòu)，就會(huì)讓膜自然地彎曲起來(lái)，形成管狀。更令人驚喜的是Yop1p四聚體的弧度正好吻合酵母內(nèi)質(zhì)網(wǎng)管所需的30納米膜曲度。

經(jīng)過(guò)這樣一連串的組合拳，胡俊杰團(tuán)隊(duì)終于成功揭秘了Yop1p蛋白聚合的模式以及曲膜的核心機(jī)制。

之后，他們又運(yùn)用類(lèi)似的策略預(yù)測(cè)了橋連蛋白Climp63的結(jié)構(gòu)。他們發(fā)現(xiàn)單個(gè)Climp63蛋白的長(zhǎng)度在不到30納米，兩個(gè)Climp63蛋白形成的“尾尾相對(duì)”的二聚體，長(zhǎng)度恰好就是50納米！

時(shí)隔15年，終于獲得了原先無(wú)法解析的蛋白結(jié)構(gòu)。這個(gè)過(guò)程既得益于技術(shù)的進(jìn)步，也體現(xiàn)了靈活運(yùn)用各種方法，“打好組合拳”的研究思路。

審稿人也表示，論文的最大亮點(diǎn)之一，就是“作者使用了巧妙的策略”。

近年來(lái)流傳著一種說(shuō)法：隨著AI預(yù)測(cè)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的能力越來(lái)越強(qiáng)，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家們有可能“失業(yè)”。

而胡俊杰的這些工作則證明，AI對(duì)科學(xué)家來(lái)說(shuō)，并非競(jìng)爭(zhēng)對(duì)手，而是“最佳助手”。

跨界交叉更能“玩轉(zhuǎn)”科學(xué)

盡管這兩篇論文都獲得了傳統(tǒng)方法幾乎無(wú)法解析的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，但胡俊杰并不認(rèn)為這些工作是單純的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究。“我們研究的重心還是在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的形態(tài)和功能上。”他說(shuō)。

例如，Yop1p在哺乳動(dòng)物中的同源蛋白R(shí)EEP1，與一種人類(lèi)遺傳性疾病——痙攣性截癱密切相關(guān)。他們的工作也由此揭示了管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與這些疾病的內(nèi)在聯(lián)系。

作為一個(gè)生命科學(xué)領(lǐng)域的學(xué)者，胡俊杰的專(zhuān)業(yè)背景相當(dāng)豐富。他本科在復(fù)旦大學(xué)學(xué)習(xí)生物化學(xué)專(zhuān)業(yè)。畢業(yè)后赴美國(guó)留學(xué)，在紐約大學(xué)醫(yī)學(xué)院學(xué)習(xí)研究胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)。2005年，他獲得藥理學(xué)系博士學(xué)位，之后在哈佛醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系/霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所從事博士后工作，研究管狀內(nèi)質(zhì)網(wǎng)的成形機(jī)制。2012年，時(shí)年33歲的胡俊杰獲得首屆霍華德·休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）國(guó)際青年科學(xué)家獎(jiǎng)，是當(dāng)時(shí)年齡最小的入選者。同期入選的中國(guó)學(xué)者還有顏寧、邵峰、張宏、朱冰等。

生物化學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、藥理學(xué)、結(jié)構(gòu)生物學(xué)、生物物理學(xué)……這些不同領(lǐng)域的專(zhuān)業(yè)積淀成了胡俊杰科研生涯的寶貴財(cái)富。再后來(lái)，AI預(yù)測(cè)、3D打印……他積極地接觸各種新興技術(shù)，并把它們運(yùn)用在自己的科學(xué)探索中。

“我也常常鼓勵(lì)我的學(xué)生們，各種技術(shù)和方法都去學(xué)習(xí)和嘗試，很多傳統(tǒng)思路下幾乎無(wú)法解決的科學(xué)難題，破局的關(guān)鍵點(diǎn)就在這里。”胡俊杰說(shuō)。

論文鏈接：

https://doi.org/10.1242/jcs.260976

https://doi.org/10.1038/s41467-023-38294-y

（作者 李晨陽(yáng)）