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何忠（化名）沒有想到，自己身上不到20毫升的血液樣本，竟成就了一項被中國工程院院士、哈爾濱醫科大學黨委書記張學評價為“我國乃至世界范圍內里程碑式的事件”的成果。

利用何忠的血液樣本，北京大學人民醫院教授高占成團隊和中國科學院北京基因組研究所（國家生物信息中心）研究員康禹團隊首次在世界范圍內成功完成從端粒到端粒的中國人全基因組，獲得包括Y染色體在內的高質量真實人類二倍體以及完整無間隙的全基因組參考序列（44+XY）。

因為這個采樣點位于山西省臨汾市——幾千年前堯帝建立的古唐國遺址附近，研究團隊將該參考基因組命名為“唐堯”。

“唐堯”基因組相關研究成果發表在《基因組蛋白質組與生物信息學報》上，圖為當期雜志封面。受訪者供圖

在人們印象中，人類基因組圖譜早已公布，如今普通人的基因組也很容易被測出來。為何“唐堯”基因組會被評價為“里程碑式的事件”，這一基礎研究領域的突破意味著什么？科技日報記者對此進行了采訪。

1、現有人類參考基因組用于中國人有偏差

這是一項由臨床應用需求催生的基礎研究。

過去幾十年，北京大學人民醫院呼吸與危重癥醫學科主任高占成的主要工作是接診來自全國各地的呼吸科疑難雜癥患者。他帶領團隊首次診斷出多例孤兒肺病，如彌漫性肺淋巴管瘤病、肺泡蛋白沉積癥等。

諸多案例豐富了他的醫學實踐，但也給他帶來了診療困惑。不少疾病綜合征在不同種族人群中的臨床表現存在不小的差異。

“目前所有的腫瘤、遺傳病等測序診斷報告，均根據美國主導的GRCh37/38為人類參考基因組序列來判定正常或變異。”高占成說，GRCh37/38是來自多個人類個體基因組序列嵌合而成的一套基因組，主要來源是非洲和歐洲人。它不但不完整、錯誤多，而且難以代表中國乃至亞裔族群。

以遺傳性肺囊性纖維化為例，這種病在歐美白人中表現為跨膜氯離子轉錄因子突變導致的功能缺失。但在中國患者中，該轉錄因子突變的發生率要小得多。

“預測疾病風險和診療時，對于亞洲人種而言，僅對照現有參考組，可能會產生較大的偏差。”高占成說，這種偏差還會影響靶向藥物的研發。

2003年，國際知名藥廠阿斯利康在全球率先研發成功表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）——吉非替尼，適用于存在表皮生長因子受體（EGFR）基因突變的非小細胞肺癌患者。

隨后的研究發現，EGFR基因突變存在明顯的種族特異性。中國和東亞種族不吸煙肺腺癌患者的突變率明顯高于歐美白人患者。

“目前的主流觀點認為，不同人種基因組之間的差別只有千分之一。但從臨床實踐來看，實際差別可能遠大于這個數字。”高占成說，“所以，我們有必要構建中國人自己的參考基因組。”但對于一個臨床醫生來說，這是個全新且較難攻克的課題。

2020年，一個合適的契機到來。

這一年，設在山西省臨汾市中心醫院的高占成呼吸病學山西工作室開始籌建。

“這個工作室絕不能僅僅掛個牌子，要有具體的課題，能解決實實在在的問題。”高占成說，繪制中國人自己的參考基因圖譜被提上日程。

“唐堯”課題組高占成團隊。受訪者供圖

他立即聯系他帶的第一個博士生，也是多年的合作伙伴——中國科學院北京基因組研究所研究員康禹。

“我當然很高興能參與這項工作。”康禹說，“我們判斷，現在的技術發展是構建中國人參考基因組的最佳時機，可以讓我們以較少花費、較短時間完成這件事情。”

２、為中國人基因組研究提供更準確的坐標系

何忠何許人？為什么何忠的基因組就可以稱為參考基因組？

康禹說，選擇合適的樣本是第一步。悠久的歷史、多樣的地理氣候環境，塑造了中華民族獨特的遺傳多樣性。“‘唐堯’基因組是研究的起點，我們決定從人數最多的漢族開始。”康禹說。

“構建中國人自己的參考基因圖譜，目的是為了更好地服務現代醫學應用，所以樣本需要更好地代表現代中國人的基因組特征。”康禹說，最終他們確定的樣本來自一名現在生活在山西省洪洞縣一個古老村莊的健康男青年——何忠。

這個地區是明代洪洞移民，即歷史上有名的“大槐樹”移民的起點。600多年前的這場遷徙持續了近半個世紀，大量移民遍布中國各地，有些進入東南亞。“我們認為何忠的基因組有望成為現代漢族人群的代表。”高占成說。

根據祖源分析，“唐堯”基因組的絕大部分為東亞人群特征。“這個樣本的Y染色體的分型在中國除了新疆、西藏等地外都有廣泛分布，極具代表性。”康禹說。

“唐堯”課題組康禹團隊。受訪者供圖

“唐堯” 基因組提示了中國人和歐洲人基因組水平的顯著差異。對照國際科學團隊“端粒到端粒（T2T）”聯盟（以下簡稱“T2T”聯盟）于2022年發布的新版本人類參考基因組T2T-CHM13，“唐堯”顯示出11%差異序列和5%差異基因。

中國科學院院士陳潤生說，“唐堯”彌補了漢族高質量基因組的空白，完整的中國人基因組序列的發布，也將改變以往認為不同人種基因組之間只有千分之一區別的認知。

張學認為，“唐堯”基因組將為漢族中國人基因組研究提供更準確的定位基因和變異的坐標系，同時解決歐洲血源參考基因組不適于中國人基因組研究的技術障礙。這將為我國醫學基因組研究，包括遺傳病診斷、常見病風險預測、腫瘤基因組變異、藥物基因組學等領域，建立技術體系和質量基準。

中國工程院院士程京認為，“唐堯”基因組測序分析工作不僅具有非常重要的跨學科、跨領域的基礎研究意義和應用價值，而且從DNA水平上回答了“何以中國人”這個重要的社會科學問題，將幫助我們回答中國人起源、遷徙、歷史沿革和交流等問題。

３、用兩年時間完成國際領先的質量標準

配置最先進的測序儀器和最精干的研發人員，“唐堯”項目以最快速度啟動。僅用了不到兩年時間，2023年8月，項目組獲得何忠的完整無間隙高質量基因組序列。

結果超出課題組的預期。

經國際通用的評估基因組質量的重要工具Merqury評估，“唐堯”的質量值達到了參考基因組的質量標準，質量值為Q74.69，而T2T-CHM13的質量值為Q73.94。

“這個數字說明我們的參考基因組的錯誤更少，拼接質量高于T2T-CHM13。”康禹說。

將時間指針撥回到30多年前。1990年，在生命科學領域被譽為“登月計劃”的人類基因組計劃啟動。11年后，該計劃發布了人類基因組工作草圖。又過了兩年，研究人員公布了當時被稱為人類基因組“完成圖”。

此后數年，研究團隊不斷完善人類基因組空白區，但仍有約8%的序列缺失。