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【文/觀察者網專欄作者 潘禺】

2016年3月，在觀看了AlphaGo在圍棋這一古老游戲中擊敗了人類世界冠軍李世石后，DeepMind聯合創始人德米斯·哈薩比斯回想起了自己本科時期的經歷。

他當時玩過一個名為Foldit的游戲，玩家可以在游戲中將氨基酸鏈折疊成蛋白質結構，哪怕玩家對生物學一無所知，并不影響他們折疊蛋白質。如果DeepMind能用AI來模仿圍棋大師的直覺，難道不能編寫一個算法，用AI來模仿Foldit玩家的直覺嗎？

模擬蛋白質折疊的游戲Foldit的界面

蛋白質折疊問題

蛋白質折疊是一個迷人的問題。

一張紙，在沒有折疊前，不過是壓扁的木漿。當你折疊這張紙，就能產生各種功能。比如折成飛機，那么紙飛機就能被投擲并滑行，供孩子們娛樂。而如果折成燈籠，就能在中秋節賞玩，表達團圓的美好寓意。

地球上已知的蛋白質，是擁有數億種不同形狀的分子，每一種都執行特定的生物學功能。血紅蛋白和肌紅蛋白在肌肉和身體中運輸氧氣，角蛋白賦予頭發、指甲和皮膚結構，胰島素使葡萄糖進入細胞轉化為能量。這些功能，通常由蛋白質的形狀或結構定義。一串氨基酸分子，在沒有自發折疊成其固有形狀之前，就沒有功能。

一個細胞將稱為氨基酸的小分子串聯成多肽鏈，這就是制造蛋白質的過程。細胞如何選擇氨基酸，取決于DNA提供的底層指令集。多肽鏈一旦組裝好，在極短的時間，千分之一秒內，會彎曲、再彎曲，精確地折疊成蛋白質的最終三維形狀，隨后離開分子裝配線，立即去執行它的生物學工作。

圖為核糖體使用信使RNA模板制造蛋白質

如果蛋白質執行這種折疊過程出了差錯，錯誤折疊或解纏，就可能導致毒性和細胞死亡。許多疾病，如鐮狀細胞性貧血，就是由錯誤折疊的蛋白質引起的。錯誤折疊的蛋白質聚集成團，是阿爾茨海默病和帕金森病等神經退行性疾病的標志。

已知的蛋白質結構可以分為四個層次。

一級結構可以理解為一條線性的字符串?；窘M成單元是一個個的氨基酸，即一個個的字母。常見的氨基酸只有20種，所以一級結構的字符串通常只包含20種字母，不包含的6種字母是BJOUXZ。二級結構就是在一級結構的字符串的基礎上，肽鏈進行折疊變換，形成一種局部的三維結構。三級結構就是把多個二級結構拼接到一起，折疊成一個完整的蛋白質三維結構。四級結構就是多個三級結構分子組合成一個復合物。

四個不同層次的蛋白質結構

20世紀50年代，生物化學家克里斯蒂安·安芬森的發現使他獲得了諾貝爾獎。他將蛋白質添加到化學溶液中，溶液的破壞導致蛋白質錯誤折疊，但他接下來觀察到，去除化學劑后，蛋白質還是可以自發地重新折疊，恢復其天然的結構。安芬森假設，蛋白質折疊成其原始結構是由蛋白質的氨基酸序列自動完成的，氨基酸序列里就包含了所需的全部信息。這就是安芬森教條。

安芬森教條意味著，應該有一種方法可以從氨基酸序列預測蛋白質的形狀，這就是蛋白質折疊問題。

分子生物學中的許多假設被稱為教條（dogma），最著名的是中心法則（The central dogma of molecular biology），遺傳信息的標準流程是DNA制造RNA，RNA制造蛋白質，中心法則指出，遺傳信息傳到蛋白質后，不會回流到核酸之中。蛋白質折疊領域還有一個教條，叫萊文塔爾（Levinthal）悖論，說的是一個給定的蛋白質可供選擇的可能構象的數量是天文數字，即使是一個小蛋白質，也需要比宇宙存在的時間還要多的時間來探索所有可能的構象，可謂“一沙一世界，一花一天堂”。

安芬森教條的例外，則是人類已知的許多疾病。比如朊病毒的構象，就與應有的原生折疊狀態不同。淀粉樣蛋白疾病，如牛海綿狀腦病（瘋牛病）、阿爾茨海默病和帕金森病，都是安芬森教條的例外，原生蛋白錯誤折疊成不同的構象，從而導致致命的淀粉樣蛋白堆積。

回到蛋白質折疊問題，蛋白質組裝的時間這么短，到底是什么東西，將蛋白質引向正確的折疊路徑呢？能否從氨基酸序列預測蛋白質的結構？折疊的代碼和機制是什么？