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在賈姆珀的領導下，AlphaFold被更新重建了，DeepMind設計了一種新型的Transformer架構，神經網絡調整了其連接的強度，以創建更準確的蛋白質進化和結構數據表示。

AlphaFold2的預測效率和準確性有了巨大提高。DeepMind找了大約50篇發表在《科學》、《自然》和《細胞》等高端期刊上的論文，這些論文都是實驗主義者的辛勤工作成果，描述新的蛋白質結構和功能，將AlphaFold2的預測結果與之對照，可以繼續打磨改進。

在2020年的CASP比賽中，評估員將預測的蛋白質結構與經過驗證的實驗結構進行比較來打分，100分即模型和現實在原子層面上完全匹配。AlphaFold2的大多數結構都達到或超過了90分。大多數情況下，算法都有效。

DeepMind已經解決了蛋白質折疊問題中的結構預測部分。AlphaFold2能夠準確地根據其氨基酸序列預測蛋白質的結構。對于因疫情封鎖在家，通過Zoom參加CASP會議看到AlphaFold2演示的科學家們來說，這個小小震撼意味著，蛋白質科學的世界已經永遠改變了。

設計蛋白質：逆蛋白質折疊問題

長期以來，實驗生物學家對計算持懷疑態度，AlphaFold2的成功無疑改變了這一點，但如果說“改變一切”，就有些夸大其詞。

AlphaFold2并不等于結構生物學家的失業。

當然，失業總會存在。一些細胞生物學家和生物化學家過去常常與結構生物學家合作，現在他們已經用AlphaFold2來取代。盡管，訓練AlphaFold的數據，是結構生物學家過去用一個個實驗精心確定的。

結構生物學的技術，除了前面說的X射線晶體學，還有冷凍電鏡、NMR 波譜、雙偏振干涉測量等技術。

而中國公眾可能對冷凍電鏡比較熟悉。這一昂貴的設備（Cryo-EM，冷凍電子顯微鏡），其原理是快速冷凍生物樣品并用電子束轟擊它們。X射線晶體學需要蛋白質結晶，而冷凍電鏡能夠處理非晶態樣品。X射線晶體學在高分辨率原子級結構方面有優勢，而冷凍電鏡在解析大型復合物和動態過程中更為強大。過去十年中，冷凍電鏡發展迅速，成為解析復雜生物大分子結構的重要工具之一。廣為公眾熟知的中國科學家施一公、顏寧等人，都是用冷凍電鏡解析蛋白質結構的專家。

結構生物學家顏寧

如果結構生物學家僅僅研究蛋白質結構，那他們當然失業了。但結構生物學家的目標是發現蛋白質的功能。有了AlphaFold2，他們就有了一個更好的工具，可以在幾分鐘內創建一個假設，而不是等待幾個月甚至幾年通過實驗來確定一個結構。

結構生物學家的角色不僅僅是獲取結構數據，還包括解釋這些數據、設計實驗驗證假設，并理解蛋白質功能和與疾病相關的機制。這個問題就像AIGC會不會讓創作者失業。ChatGPT能告訴你的答案也許準確度已經很高，但未必完美，對AI大模型生成的內容，每一個創作者都還需要仔細甄別、驗證，并理解這些內容的真正意義，用這些內容為自己和社會創造價值。

AlphaFold2的不完美在于，在預測簡單的小型蛋白質結構方面，非常出色，但在預測包含多個部分的蛋白質，動態蛋白質（與其他分子相互作用時，形狀會發生變化）時，準確性較低。有時，蛋白質需要被特定的離子、鹽或金屬包圍才能正確折疊，自然環境會改變蛋白質的形狀，AlphaFold2并不能考慮。

僅僅識別已知蛋白質的結構和功能是不夠的。

對于新藥研發來說，科學家需要設計那些在自然界中不存在的蛋白質，這就是蛋白質設計，也可以理解為“逆蛋白質折疊問題”。還記得用AI解決蛋白質折疊問題是什么意思嗎？無非就是向深度學習算法輸入氨基酸序列，要求其輸出蛋白質結構。這個問題逆過來，就是設計師將一個蛋白質結構輸入算法，并要求其輸出氨基酸序列。然后，設計師使用那個氨基酸序列在實驗室中構建蛋白質。

宋樂就曾講過，要設計一段有效的蛋白質，“有20個不同的位置，每個位置有20種不同的選擇。這是一個巨大的空間，人的思維很難對這個空間進行整體的篩選或對比，而計算機來做這件事就有巨大優勢。”

Foldit游戲的創建者貝克，就做了一個專門用于設計的算法，稱為RoseTTAFold diffusion，Foldit游戲本身也更新了設計蛋白質的版本。蛋白質設計并非新鮮事物，但深度學習加速了其發展。以前，訓練有素的蛋白質設計師需要花費數周或數月的時間，才能創建新蛋白質的主鏈?，F在他們可以在幾天內，甚至一夜之間完成。

AlphaFold3與中國玩家

2022年，谷歌DeepMind發布了全球已知的2.18億種蛋白質的結構預測，這幾乎就是所有。其競爭對手Meta公司也于當年推出了蛋白質結構預測模型ESMFold。

但AlphaFold2仍有缺陷，比如前文提到的無法考慮環境。細胞內部是復雜的生物學環境，充滿了各種分子——蛋白質、信號分子、信使RNA、細胞器等，蛋白質不是獨立工作，而是不斷與其他分子相互作用，這會改變其自身的形式和功能。將細胞分子的景觀渲染出來，可視化呈現，你會看到非常壯美的復雜性。

真核細胞的細胞景觀橫截面，渲染圖顯示了其復雜而壯美

AlphaFold2的能力限于預測單一蛋白質結構，而要幫助生物學家理解這個復雜原生環境中的蛋白質，就是這一領域現在的發展方向。2024年春，谷歌DeepMind更新算法，發表了AlphaFold3的論文，大衛·貝克則推出了RoseTTAFold All-Atom算法，都致力于能夠預測蛋白質互相結合，或與DNA、RNA和其他小分子結合時的結構。

AlphaFold3能預測分子復合物的結構，比如某種在植物真菌中發現的酶。根據業內專家的分析，目前這些算法的準確性仍有待改進，不太可能很快帶來新藥。一個重要變化是，AlphaFold2的基礎代碼是開源的，每個人都可以研究算法并為自己的項目重建，但谷歌沒有開源AlphaFold3。

中國企業也在加入AI+生命科學的領域?；贏lphaFold2算法改進，華為昇思MindSpore團隊，采用自己的昇騰計算平臺，在2022年4月一度拿下CAMEO這一蛋白質結構預測競賽的第一名，這個比賽每周都會在線更新分數和名次。

2020年創立的百圖生科，則致力于搭建“xTrimo”生命科學大模型，這是一個雄心勃勃的超大規模多模態模型體系，在底座通用模型上，除了蛋白質生成模型，還有多個下游任務模型共同組成。比如靶點發現，也就是免疫細胞擾動后功能變化預測模型。

當發現了一個疾病靶點后，就要設計一個蛋白質。

如果將疾病相關的靶點想象成一把鎖，設計蛋白質就是配鑰匙，要打開鎖，鎖齒和鑰匙就要契合，這就需要模型來預測。因此蛋白質生成不僅要預測結構，還要預測蛋白質與靶點的契合度，也就是結合的緊密強弱，然后再對AI生成的許多設計做篩選，將最合適的送去試驗。

xTrimo有多個層次，第一層是對單個蛋白質的建模，第二層是對細胞中蛋白質相互作用的建模，第三層是對細胞本身的建模，第四層則是對細胞系統的建模。因而，這個體系不僅能表征單體蛋白質，還能表征蛋白質相互作用、免疫細胞、免疫系統等多層次生物問題，幫助研究者更快發現新的蛋白質、新的細胞形態，發現新的靶點和藥物設計方向。

為此，百圖生科構建了世界最大的免疫圖譜，包含66億個蛋白，超300億條蛋白互作關系，1億個單細胞，以及超6100萬條免疫互作關系和6000億條泛細胞共現關系。

結語

生命體的高度復雜，還遠不是AI科學家使用的龐大但依然有限的數據量就能揭示的。

蛋白質折疊問題仍未完全解決。AI能識別出給定氨基酸序列可能的折疊模式，但蛋白質折疊過程中，究竟發生了什么，其中的信息依然是黑箱。對于理解整件事發生的過程，AI并不能給出答案，深度學習算法無法告訴我們基于蛋白質的生命機制和本質，無法告訴我們背后的基本物理原理。如果只有結果，沒有過程，這還是科學嗎？

無論如何，科學確實在前進。70年前，人們還認為蛋白質只是一種凝膠狀物質。但今天，我們看到了蛋白質世界的一個又一個結構。

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